A doua mare lucrare a savantului, definitivată în Rusia, în preajma anului 1717, unde prințul s-a retras împreună cu familia după înfrângerea aliatului său Petru cel Mare la Prut (1711), este „Historia incrementorum atque decrementorum Aulae Othmannicae” (Istoria creșterii și descreșterii curţii otomane / Istoria Imperiului Otoman). Lucrarea fusese începută la Constantinopol unde a putut învăța turca și s-a familiarizat cu cultura otomană. Aflat în inima administrației imperiului, cu acces la demnitari și arhive, Dimitrie Cantemir a avut la dispoziție cele mai bune mijloace de informare pentru a-și scrie istoria. Pentru Occidentul secolului al XVIII-lea, această lucrare reprezintă una dintre cele mai importante surse de cunoaştere a istoriei turcești, care a făcut din autorul ei un istoric de renume european. Titlul cărții conține deja, înainte ca Montesquieu să fi publicat celebrul său „Eseu asupra cauzelor ascensiunii și decadenței romanilor”, ideea de evoluție ciclică a imperiilor. În istoriografia noastră lucrarea marchează saltul de la însemnarea cronicărească subiectivă a faptelor la o istorie concepută în spirit modern. Scrierea a stat la baza turcologiei europene până la publicarea monumentalei lucrări „Geschichte des osmanischen Reiches” (Istoria Imperiului Otoman) apărute la Pesta în 10 volume (1827-1835) și datorate orientalistului austriac Joseph von Hammer-Purgstall (1774-1856). Lucrarea a fost primită cu mare interes în apusul european, considerată a fi prima contribuţie a unui român la patrimoniul culturii universale. Scrisă inițial în limba latină, lucrarea a fost tradusă în engleză, franceză, germană, rusă, adică în toate limbile de circulație ale timpului. Opera prezintă istoria Imperiului Otoman, analizează cauzele decăderii acestuia, insistând asupra posibilităţilor popoarelor din imperiu de a-şi recuceri libertatea, și anticipează dispariția lui, ipoteze pe care istoria le-a confirmat.

Lucrarea este alcătuită din două părți care cuprind cele două mari perioade ale istoriei Imperiului Otoman: cea a „ascensiunii” (sfârșitul sec. al XIII-lea până la anul 1672, de la Osman I până la Mahomet IV) și cea a „decăderii” (din 1672 până în 1711). În ceea ce priveşte izvoarele istorice, Cantemir se folosește în principal de „Coroana istoriilor”, opera cronicarului turc Sa ‘Adeddin Mehmed Hodja (1536-1599). Însă Cantemir nu face o simplă traducere a cronicii, ci completează cu propriile observații și aprecieri evenimentele istorice la care a fost martor, vorbește despre cultura și moravurile societății din timpul său, comentariile sale fiind de mare interes științific. Cea de-a doua parte a „Istoriei…” are un caracter memorialistic, fiind strâns legată de șederea îndelungată a prințului în capitala Imperiului. Prin această lucrare, cărturarul român aduce în fața Occidentului o panoramă aproape necunoscută a istoriei turcilor.

După stingerea din viață a lui Dimitrie Cantemir, majoritatea manuscriselor și cărților din biblioteca acestuia trec în posesia fiului său, Antioh, care devine preocupat de publicarea operelor părintelui său în Rusia. Însă plecarea sa în străinătate l-a împiedicat să ducă această misiune la bun sfârșit. În 1732, Antioh Cantemir este numit ambasador și ministru plenipotențiar al Rusiei în Anglia. Plecând în misiune diplomatică, a cerut să i se trimită din Rusia mai multe manuscrise ale tatălui său, printre care și „Istoria Imperiului Otoman”. Astfel, datorită eforturilor sale apar primele ediții ale acestei opere în limba engleză („The History of the Growth and Decay of the Othman Empire”. Part I-II. London, 1734-1735), respectiv în franceză („Histoire de l’Empire Othoman, où se voyent les causes de son aggrandissement et de sa décadence”, Paris, 1743, ediție în 4, respectiv 2 volume) și în germană („Geschichte des osmanischen Reichs nach seinem Anwachse und Abnehmen”, Hamburg, 1745). După ce a ajuns la Londra, prințul Antioh tratează cu N. Tindal pentru traducerea „Istoriei…” în engleză. Lucrarea a fost publicată în 1734 și conținea portretul lui Dimitrie Cantemir, un plan al Constantinopolului și 21 de portrete ale sultanilor. Întrucât traducerea fusese destul de costisitoare, Antioh nu a mai avut bani ca să-i plătească lui Tindal și traducerea lucrării „Descrierea Moldovei”, așa cum planificase inițial. După stingerea din viață a prințului, s-a hotărât ca toată biblioteca acestuia, manuscrisele, precum și corespondența diplomatică să fie returnate Rusiei. Frații prințului Antioh aflați în Rusia au exprimat dorința ca biblioteca personală să fie vândută pentru a acoperi datoriile pe care le avea fratele lor. Se pare că vânzarea la licitație a bibliotecii a avut loc în Franța, așa explicându-se faptul că manuscrisul „Istoriei Imperiului Otoman” a ajuns la începutul secolului al XX-lea peste ocean și a fost descoperit de acad. Virgil Cândea în Statele Unite ale Americii. Portretul lui Cantemir din „Istoria Imperiului Otoman” este o gravură nesemnată după tabloul original păstrat în colecțiile Arhivei Principale din Moscova a Ministerului de Externe.

Această lucrare a fost citită, preţuită şi folosită în scrierile lor de către Voltaire, Byron, Gibbon și i-a adus lui Dimitrie Cantemir faima europeană, situându-l printre marii cărturari ai vremii.